Daugybė vėžio ląstelių gali nesibaigiant dalintis, paspausdami mygtuką „nemirtingumo jungiklis“, kurio apgauti negali dauguma kitų ląstelių tipų. Dabar tyrėjai atrado jungimo trumpojo jungimo būdą, kuris gali sulėtinti arba sustabdyti daugiau nei 50 vėžio rūšių plitimą, įskaitant smegenų vėžį, nuo kurio praėjusį mėnesį mirė senas Johnas McCainas.
Naujajame tyrime tyrėjai ištyrė glioblastomos smegenų vėžio ląsteles, kurios buvo pašalintos iš vėžiu sergančių pacientų, ir nustatė, kad mažas bendro baltymo, vadinamo GABP, segmentas buvo raktas įgalinantis vėžio ląsteles suaktyvinti vadinamąjį nemirtingumo jungiklį. Kai tyrėjai pašalino tą baltymų segmentą, vėžio ląstelės - tiek laboratoriniuose induose, tiek persodindamos į peles - sustabdė jų dauginimąsi ir elgėsi kaip tiesiog mirtingosios ląstelės.
Tyrėjai, vadovaujami Josepho Costello, neurochirurgijos profesoriaus ir neuroonkologijos eksperto iš Kalifornijos universiteto San Fransiske, teigė, kad jie tikisi sukurti vaistą, kuris galėtų slopinti tą mažą GABP segmentą, atimdamas vėžines ląsteles nuo jų rakto. prie jungiklio, vengiant pakenkti kitoms ląstelėms. (Tyrime „Costello“ atskleidė, kad jis su bendraautoriumi yra „Telo Therapeutics“, kuris bendradarbiauja su farmacijos kompanija „GlaxoSmithKline“, siekdamas ieškoti mažų molekulių, kurie gali tapti vaistais, įkūrėjai.)
Išvados buvo paskelbtos šiandien (rugsėjo 10 d.) Žurnale „Cancer Cell“.
Nepatikrintas padalijimas
Vėžio ląstelių parašas yra jų gebėjimas padalyti nepatikrintus. Beveik visos kitos ląstelės gali mirti tik nustatytą skaičių kartų. Pagrindinės išimtys yra kamieninės ląstelės, kurios per visą organizmo gyvenimą gali pasiskirstyti, kad galėtų papildyti visas kitas mirštančias ląsteles, pavyzdžiui, kraujo ir odos ląsteles.
Ląstelių gyvenimo trukmę nustato struktūros, vadinamos telomeru, kurios uždengia chromosomų galus, tarnaudamos kaip agletai ant batų juostos. Su kiekvienu ląstelių dalijimusi telomerai trumpėja, kol galų gale jie yra per trumpi, kad apsaugotų chromosomų vientisumą. Tada sustoja ląstelių dalijimasis.
Kamieninės ląstelės išvengia šio mirštamumo naudodamos telomerazę - fermentą, kuris atstato telomerą. Netiesiogiai, daugelis vėžinių ląstelių daro tą patį, naudodamos geno, vadinamo TERT, mutacijas, trumpai apibūdinančias telomerazės atvirkštinę transkriptazę. Vėžio ląstelės, galinčios įjungti šį geną, gali, kaip ir kamieninės ląstelės, dalintis neribotą laiką.
Mokslininkai suprato, kad vėžys daugelį metų naudoja nemirtingumo jungiklį. Ankstesniais tyrimais nustatyta, kad daugiau nei 90 procentų navikų yra mutacijų, leidžiančių augliams įjungti TERT raišką ir gaminti telomerazę. Tačiau vaistai nuo vėžio, kurie tiesiog blokuoja telomerazę, pasirodė esą pernelyg toksiški pacientams, nes šie vaistai taip pat užkemša kamienines ląsteles, ribodami paciento galimybes gaminti naujas kraujo ląsteles ir kitas gyvybiškai svarbias ląsteles.
Susitelkusi į glioblastomą, agresyviausią smegenų vėžio formą, „Costello“ grupė atrado būdą apriboti prieigą prie nemirtingumo jungiklio tik vėžinėms ląstelėms, tausojančioms kamienines ląsteles. Tiksliau, tyrėjai nustatė, kad vėžinės ląstelės jungikliui suaktyvinti panaudojo dalį GABP baltymo, vadinamo GABPbeta1L.
GABP baltymą naudoja daugelio tipų ląstelės daugybei užduočių, todėl viso šio baltymo slopinimas turėtų neigiamą poveikį visam kūnui. Tyrėjai, naudodamiesi genų redagavimo įrankiu CRISPR, eksperimentavo, pašalindami tik GABPbeta1L elementą.
Ir tai suveikė. Pagal eksperimentus, kuriuos tyrėjai atliko laboratoriniuose induose ir pelėse, GABP baltymas, neturintis beta1L, turėjo neigiamą poveikį vėžio ląstelėms, bet neturėjo jokio poveikio kitoms ląstelėms.
„Šie duomenys rodo, kad beta1L subvienetas yra perspektyvus naujas vaisto taikinys agresyviai glioblastomai ir potencialiai daugeliui kitų vėžio formų, turinčių TERT promotoriaus mutacijas“, - pranešime spaudai teigė „Costello“.
Glioblastomos taikinys?
McCainas ir buvęs viceprezidento Joe Bideno sūnus Beau Bidenas abu mirė nuo glioblastomos. Nors viešai nežinoma, ar jų glioblastomos forma turėjo TERT promotoriaus mutacijas, „Costello“ „Live Science“ teigė, kad tai yra tikėtina, atsižvelgiant į tai, kad maždaug 83 proc. Glioblastomų turi tokias mutacijas.
Šio tyrimo metu nedalyvavęs Johns Hopkins Sidney Kimmel visapusio vėžio centro, esančio Baltimorėje, smegenų vėžio programos vadovas dr. John Laterra teigė, kad išvados „turi didelę potencialą reikšmingumo, atsižvelgiant į žinomą TERT vaidmenį vairuojant. vėžio ląstelių nemirtingumas ir gliomos piktybiniai susirgimai.
„Išvados yra įtikinamas argumentas būsimam darbui, kurio tikslas - nustatyti, kas slopina GABPbeta1L ar kitus reguliatorius“, GAPB gebėjimas suaktyvinti nemirtingumo jungiklį, Laterra pasakojo „Live Science“.
Jis pridūrė, kad bus svarbu pakartoti šį eksperimentą su kitais navikų modeliais, geriausia tais, kurie gaunami tiesiogiai iš paciento mėginių. Be to, nors vėžio ląstelės, kuriose jau trūksta GABPbeta1L, po transplantacijos į peles augo ne taip agresyviai, su pelėmis reikia daugiau dirbti, sakė Laterra. Tyrėjai turi suprojektuoti eksperimentą, kad nustatytų, ar pelėms jau išsivysčiusį vėžį galima sustabdyti blokuojant ar pašalinant GABPbeta1L.
Costello sakė, kad jo grupė ir kiti bendradarbiai vykdys du metodus lygiagrečiai: mažų molekulių vaisto, skirto GABPbeta1L, sukūrimą ir CRISPR pagrįstos terapijos, galinčios pakeisti žmogaus genus, sukūrimą, kad jie negamintų GABPbeta1L. CRISPR metodas buvo atliktas žmogaus smegenų vėžio ląstelėms, persodintoms pelėms šiame eksperimente. Tyrėjai bendradarbiauja su GSK dėl buvusio projekto. Abu požiūriai yra labai eksperimentiniai, tačiau jų sukūrimas užtruks keletą metų, „Costello“ pasakojo „Live Science“.
